硫化氢
● 人体仅会产生微量的毒气硫化氢。
● 很多证据表明，这种气体对心血管系统和人体其他组织的健康很有好处。
● 基于这些发现，科学家正在开发基于硫化氢的疗法，用于治疗从心血管疾病到肠易激综合征的一系列疾病。
想象一下，当你走进医院急诊室，映入眼帘的是挂着消毒洗手液、表面擦得一尘不染的墙壁，扑鼻而来的却是一阵臭鸡蛋味。听起来，这种视觉和嗅觉上的不协调可能会让我们感到不舒服，但在将来，具有臭鸡蛋气味的有毒气体硫化氢(hydrogen
sulfide，H2S)很可能会成为医疗机构的常用药物。过去10
年间，科学家发现，在人体的很多生理过程中，硫化氢都起着不可或缺的作用，比如调节血压和新陈代谢。我们的研究表明，如果合理利用，硫化氢有助于治疗心肌梗塞，还能维系创伤患者的生命，以免他们在接受输血或手术前死去。
2.5 亿年前的浩劫
2.5 亿年前的一场浩劫决定了人类的生存离不开硫化氢，尽管这是一种致命毒气。
早在几个世纪以前，科学家就已经清楚硫化氢会对人体造成哪些危害。如今，对于油田和气田井口、输送管道沿线、石油加工厂和炼油厂的工作人员来说，这种气体已成为引发职业病的首要因素。人的鼻子能觉察到浓度为0.0047ppm(1ppm
为百万分之一)的硫化氢。当浓度升至500 ppm 时，我们的呼吸会受到抑制。如果浓度达到800 ppm，人在5
分钟内就会死亡。但矛盾的是，人类的生存离不开硫化氢。
人体为何会依赖于这种恶臭气体？让我们回到2.5 亿年前去寻找答案。当时，二叠纪(Permian
era)行将结束，一场有史以来规模最大的物种灭绝正在上演，地球生命前景堪忧。一种主流灭绝理论认为，这场劫难由西伯利亚火山大规模喷发导致，此过程释放的二氧化碳引起一系列环境改变，海洋中的氧含量降至非常危险的水平，使地球生命逐步滑入死亡深渊(参见《环球科学》2006年第11
期《温室效应，生物大灭绝真凶？》一文)。
对于需氧海洋生物而言，海水化学组成发生上述改变无疑是个坏消息，但在这种环境下，绿色硫细菌(green sulfur
bacteria)之类的厌氧生物却迅速繁盛起来。厌氧生物占据优势后会释放大量的硫化氢，进一步改变海洋环境，更加不利于剩余的绝大多数需氧生物的生存。上述灭绝理论认为，这种致命气体从海洋扩散到空气中，也威胁到陆地上的植物和动物的生存。二叠纪结束时，95%
的海洋生物和70% 的陆地生物都已灭绝。
硫化氢在人类生理过程中的重要作用可能就是从2.5
亿年前延续下来的，因为只有能忍受、甚至在某些情况下能利用硫化氢的物种，才可能在这场浩劫中幸存下来。人类则部分继承了早期生命对硫化氢的"亲和性"。
硫化氢谜团
研究证实，人体与大鼠的血管都会产生硫化氢，它有哪些功能呢？
实际上，硫化氢并非已知唯一会在人体内发挥作用的"毒气"。20 世纪80
年代，科学家找到一些证据表明，人体会产生低浓度的一氧化氮(NO)，作为信号分子影响细胞行为。美国药理学家罗伯特・F・菲希戈特(Robert
F. Furchgott)、路易斯・J・伊格纳罗(Louis J.Ignarro)和费里德・穆拉德(Ferid
Murad)曾在研究中发现，一氧化氮具有扩张血管、调节免疫系统、传递神经信号等功能，他们因为这项研究获得了1998
年的诺贝尔生理学或医学奖。另一种无色无味、被称为"沉默杀手"的一氧化碳(CO)也具有类似的生理效应。
通过对一氧化碳和一氧化氮的研究，我确信人体可能还会制造和使用其他气体作为信号分子。直到1998
年，我还在思考到底哪些气体会扮演这一角色，在这年夏天，我有了一个想法。一天，忙完工作回到家里，我闻到房间里弥漫着阵阵臭味。这股臭味把我带到家里的玻璃橱窗前――里面摆放着家人珍藏的物品，包括大女儿在校园活动中绘制的复活节彩蛋。我发现一个彩蛋破了，难闻的气味正是这个已经变质的破蛋发出的。
从那时起，我就开始怀疑，人体器官和组织是否也能制造带有臭鸡蛋气味的硫化氢。我对一氧化氮和一氧化碳的研究集中在它们对心血管系统的影响，因此我决定，对硫化氢的研究也从这里开始。事实证明，我的决定非常正确：一系列实验表明，硫化氢具有重要的生物活性。
在初期实验中，我和同事很快就发现，大鼠血管壁中存在少量硫化氢气体。因为啮齿类动物的生理状况与人非常相似，这一发现意味着人类血管必然也会制造这种气体。初战告捷让我们感到兴奋，但要确定硫化氢对人体生理功能的重要性，仅仅发现血管中存在这种气体还远远不够，我们必须做更多的研究。
接下来，我们要弄清楚人体如何制造硫化氢。我们选定的研究对象是胱硫醚γ-
裂解酶(cystathionine-gamma-lyase，CSE)，它是细菌用于合成硫化氢的主要"工具"。以前的研究已经证实，人类肝脏中也有胱硫醚γ-
裂解酶，作用是调节含硫氨基酸的组装，但没人知晓血管中是否有这种酶。结果，我们在血管中找到了胱硫醚γ- 裂解酶，在这里，它会与L
－半胱氨酸(L-cysteine，一种氨基酸)结合，制造硫化氢和另外两种化合物―― 铵(ammonium) 和丙酮酸(pyruvate)。
确定了血管中硫化氢的来源之后，我们开始思考，这种"毒气"会有哪些功能？既然一氧化氮能使血管舒张，硫化氢是否会有类似作用？随后的实验证实了我们的推测：当我们将剥离的大鼠血管浸泡在硫化氢溶液中时，血管扩张了。初步看来，硫化氢就像一氧化氮一样，是一种血压调控因子，但我们不清楚的是，这一现象背后有着怎样的分子机制。在研究提取自动物血管的单个细胞时，我们找到了一些线索。这项研究的结果发表于2001年――当时，这个结果让我们非常意外。一氧化氮通过激活血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶(guanylyl
cyclase)来舒张血管，但硫化氢的作用机制完全不一样。具体来讲，硫化氢会激活控制钾离子流出平滑肌细胞的钾－ ATP
通道。这种钾离子流会产生一个电位，阻止钙离子大量流入细胞，从而舒张血管平滑肌，使血管扩张。为了在活体动物中验证细胞实验的结果，我们向大鼠注射了硫化氢溶液，结果发现它们的血压降低了。我们推测，这是硫化氢使动脉血管扩张，血液更易流动的缘故。至此，我们掌握的大量证据都表明，硫化氢能通过舒张血管来控制机体血压，但还无法肯定的是，我们注射外源性硫化氢引起的血管变化，是否真实反映了血管本身制造的硫化氢的生理功能。
2003 年，为了更好地研究硫化氢的生理效应，我和同事利用基因敲除技术，培育了一种天生缺失CSE
酶的小鼠，使它们的血管无法合成硫化氢。随后，我们与美国约翰斯・霍普金斯大学所罗门・斯奈德(Solomon
Snyder)及加拿大萨斯喀彻温大学的吴凌云带领的团队合作，花了5 年时间研究这些基因敲除小鼠。付出得到了回报。2008
年，我们在《科学》杂志上详细阐述了我们的研究结果。随着年龄增长，这些缺失了CSE
酶的小鼠的血管收缩程度越来越高，血压明显高于正常水平(利用安置在小鼠尾部的血压套测量血压)，但如果我们向小鼠注射硫化氢，它们的血压就会降低。
通过对基因敲除小鼠的研究，我们可以肯定硫化氢在心血管系统中发挥着重要作用。这也解开了一个存在已久的谜团。三位美国药理学家因一氧化氮相关研究获得诺贝尔奖的几年后，科学家就发现血管扩张并非都由一氧化氮引起：尽管经过基因改造，实验动物的血管内皮细胞已不能产生一氧化氮，但外周血管(不与心脏直接相连的血管)仍可以扩张。在没有一氧化氮的条件下，到底是什么因素使血管舒张呢？
我们的研究表明，这一神秘因素可能是硫化氢。初步研究已证实，平滑肌细胞中存在能制造硫化氢的CSE
酶，而随后针对小鼠、牛及人类内皮细胞的研究也显示，这些细胞同样会合成这种酶，合成量甚至多于平滑肌细胞。在扩张血管方面，虽然一氧化氮与硫化氢的具体
"分工"尚不清楚，但有证据显示，一氧化氮主要作用于大血管，而硫化氢调控小血管。
本文作者
王睿，加拿大安大略省湖首大学副校长和生物学教授、加拿大生理学会主席、气体信号分子代谢和生理功能研究项目的负责人。他研究的气体信使分子包括一氧化氮、一氧化碳和硫化氢。2008
年，王睿曾获加拿大药理和治疗学会颁发的辉瑞资深科学家奖，在业余时间，他是一个狂热的NBA 篮球迷，喜欢看科幻电影。
本文译者
刘江海， 加拿大萨斯喀彻温大学药理系博士，师从吴凌云教授，主要研究心血管系统中， 硫化氢与甲基乙二醛(methylglyoxal，
也称丙酮醛，葡萄糖、脂肪酸和蛋白质的代谢产物之一)的相互作用。他所在的研究团队与本文作者王睿有过长时间合作。
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